色氨酸代谢升高和2型糖尿病有关

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色氨酸(Tryptophan)是人体不能合成而必须从食物中摄入的8种必需氨基酸之一。动物体内的色氨酸主要有两个来源:一个是组织蛋白质分解的内源氨基酸,约占2/3;另外一个是从食物中消化吸收的外源性氨基酸,约占1/3。色氨酸代谢途径也有两个:一个是合成组织蛋白质,另一个则是分解代谢。在色氨酸的分解代谢中,会生成多种具有生理活性的分子,包括5-羟色胺(又名血清素)、犬尿氨酸(又名犬尿素)、烟酸等,对神经系统及生长发育及各种慢性、恶性疾病具有重要的作用。

犬尿氨酸代谢途径(Kynurenine pathway)是色氨酸的代谢分支,大约占95%。犬尿氨酸具有很强的免疫调节和血管活性。色氨酸代谢比较复杂,主要有三种代谢途径:吲哚乙酸途径,犬尿氨酸途径以及5-羟色胺途径,而哺乳动物摄入的色氨酸绝大多数经过犬尿氨酸途径代谢,即色氨酸在色氨酸-2,3-双加氧酶(TDO)或吲哚胺-2,3-双加氧酶(IDO)的作用下生成甲酰犬尿氨酸,之后迅速在犬尿氨酸甲酰胺酶的作用下生成犬尿氨酸(kynurenine)。犬尿氨酸有两条代谢途径,大部分在犬尿氨酸羟化酶及犬尿氨酸酶的作用下生成3羟邻氨苯甲酸(3-hydroxyanthranilic acid,3-HAA或3-HAO),最后经多级酶促反应生成喹啉酸(quinolinic acid)、尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)等活性分子参与体内各种生理病理过程;另外一条通路是在犬尿氨酸氨基转移酶作用下生成犬尿喹啉酸(kynurenic acid)(图1)。

 

图1. 色氨酸代谢中的犬尿氨酸代谢通路

 

实验数据表明犬尿氨酸与肥胖病态相关[1, 2],但关于它的流行病学研究却很少。事实上,去年6月份《Diabetologia》杂志上在线发表过一项关于犬尿氨酸:色氨酸比值作为冠状动脉疾病人群2型糖尿病预测因子的研究[3]。研究人员评估了血浆和尿液中液犬尿氨酸:色氨酸比(KTR)与T2DM的关联性。结果表明,尿液中而非血液中的犬尿氨酸/色氨酸能有效预测冠心病患者中2型糖尿病的发生情况。

近日,国际杂志 《Clinical Chemistry》上新发表了一项关于色氨酸-犬尿氨酸代谢与2型糖尿病(T2DM)相关性的文章[4]。该研究的人群来自名为PREDIMED的队列研究,PREDIMED是一项多中心的、针对西班牙具有较高心血管疾病风险人群采用不同饮食干预(有利于健康的地中海饮食+特级初榨橄榄油或坚果)的研究,包括7447名参与者,其中3541人在基线(即研究开始)时没有T2DM。本研究从中随机挑选694名在基线没有糖尿病的个体而组成一个亚队列,该亚队列在之后的3.8年追踪研究中有251人新发T2DM。研究人员应用液质联用检测与多因素Cox回归分析研究了血浆中色氨酸-犬尿氨酸代谢通路的5种主要代谢物—tryptophan, kynurenine, kynurenic acid, quinolinic acid, 3-HAA及KTR比值与新发2型糖尿病的前瞻性关系,对色氨酸-犬尿氨酸代谢通路与T2DM的相关性进行了系统分析。

研究结果显示,健康饮食干预使得T2DM风险降低,伴随着色氨酸及其代谢物的水平降低(图2)。而基线色氨酸水平与更高的T2DM风险呈正相关(HR=1.29,95% CI,1.04-1.61 per SD)(图3),并且1年后的喹啉酸(quinolinic acid)水平的增加也与T2DM风险呈正相关(HR=1.39,95% CI,1.09-1.77 per SD)(图4)。此外,基线的色氨酸、喹啉酸水平及其他3个代谢物(kynurenine, kynurenic acid, 3-HAA)和KTR,均与稳态模型评估-胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)的1年期变化显著相关。因而,血中的色氨酸及其代谢物可以预测胰岛素抵抗状态的变化,进而对T2DM的风险进行评估。

图2. 追踪研究1年后不同饮食干预导致的色氨酸及代谢物的变化

 

图3. 基线色氨酸水平与更高的T2DM风险相关

 

图4.喹啉酸(quinolinic acid)水平的1年期变化与T2DM风险相关

 

 色氨酸代谢物与多种疾病有关,尽管其代谢失调影响疾病的具体机制还不是很清楚,但是其对2型糖尿病的临床诊断及致病机理有重要的参考价值。

 

 

 

参考文献:

[1] Mangge H, Summers KL, Meinitzer A, Zelzer S, Almer G, Prassl R, et al. Obesity-related dysregulation of the tryptophan-kynurenine metabolism: role of age and parameters of the metabolic syndrome. Obesity. 2014;22:195–201.

[2] Marie F, Benjamin H, Robert C, Audrey L, Loïc Y, Marie V, et al. The kynurenine pathway is activated in human obesity and shifted toward kynurenine monooxygenase activation. Obesity. 2015;23:2066-74.

[3] Rebnord EW, Strand E, Midttun O, Svingen GFT, Christensen MHE, Ueland PM, et al. The kynurenine:tryptophan ratio as a predictor of incident type 2 diabetes mellitus in individuals with coronary artery disease. Diabetologia. 2017;60:1712-21.

[4] Yu E, Papandreou C, Ruiz-Canela M, Guasch-Ferre M, Clish CB, Dennis C, et al. Association of Tryptophan Metabolites with Incident Type 2 Diabetes in the PREDIMED Trial: A Case-Cohort Study. Clinical Chemistry. 2018.