短链脂肪酸(SCFA)抑制糖尿病的发生发展

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短链脂肪酸(SCFA)是由肠道菌群发酵膳食纤维或抗性淀粉等益生元产生的代谢产物,饮食结构变化通过改变肠道菌群结构与功能,影响SCFA的产生,进而产生一定的生理及病理功能的改变。近来研究发现,SCFA可以通过多种途径对糖尿病产生有益的影响,通过对胃肠道激素分泌、胰岛素敏感性及糖脂代谢的调节,对食欲和能量平衡的调节以及调节肠道免疫功能等方面,参与了2型及1型糖尿病的发生、发展。因此,对SCFA的深入研究可以为阐明糖尿病发病机制及其预防和治疗提供新的思路和靶点。

越来越多的证据表明,肠道微生物群与糖尿病的发展密切相关,其在宿主免疫系统、饮食中的能量摄入以及人类基因表达的改变方面都起着至关重要的作用。在肠道中膳食纤维被肠道细菌(如拟杆菌属等)发酵产生短链脂肪酸,而反过来短链脂肪酸可使具有疾病调节功能的细菌富集,通过调节肠道微生物进而对机体产生有益影响。因此,对肠道菌群与SCFA间的复杂相互作用的研究更有利于对糖尿病的深入研究。

短链脂肪酸对2型糖尿病(type 2 diabetes, T2D)代谢状况的改善主要是通过直接或间接地调节胰岛β细胞功能及胰岛素释放(图1)。短链脂肪酸是包含少于或等于6个碳的脂肪酸,包括甲酸(C1)、乙酸(C2)、丙酸(C3)、丁酸及异丁酸(C4)、戊酸及异戊酸(C5)、己酸(C6)。肠道中的SCFAs主要是乙酸、丙酸和丁酸,约占所有SCFAs的95%以上。研究表明,膳食纤维摄入不足以及摄入较多加工的碳水化合物被认为是糖尿病的主要危险因素[1]。流行病学研究显示,膳食纤维摄入量与糖尿病、炎症性肠病和结肠癌发病风险呈负相关。

膳食纤维包括可溶性膳食纤维和不可溶性膳食纤维,人类干预研究结果显示,膳食纤维和全谷物摄入会增加肠道微生物多样性。膳食纤维或SCFAs会改变肠道共生菌,使某些细菌具有疾病的调节作用[2]。例如,丁酸(C4)能激活胚胎干细胞中调控胰腺早期发育的基因,从而增加胰岛β细胞分化和胰岛素基因的表达[3]。Sabbir等报道丁酸盐作为组蛋白去乙酰化酶的抑制剂,可促进β细胞分化与增殖,防止β细胞凋亡并改善葡萄糖稳态[4],因此有学者认为丁酸盐可能是治疗糖尿病的最有希望的一种化合物。同时,肠腔内的SCFAs会被肠细胞吸收,最终到达血液循环。血液循环中的SCFAs会影响葡萄糖在肌肉、肝脏和脂肪中的储存。例如,乙酸(C2)进入大脑后,会降低食欲以减少食物摄入。所有这些作用都可以对T2D产生有益的影响。

图1.SCFAs对T2D代谢功能的改善[5]

此外,膳食纤维和抗性淀粉可以丰富某些肠道共生菌群从而抑制1型糖尿病(type 1 diabetes, T1D)的发生,其内在调控机制仍不清楚。SCFAs可通过促进细胞保护因子的分泌以及紧密连接蛋白的表达,加强上皮屏障功能。肠道微生物群与先天性肠道免疫系统之间的相互作用被认为是可以改变T1D易感性的表观遗传因素[6]。此外,SCFAs可以直接调节免疫细胞,促进Th1和Th17细胞的生成,从而有效介导组织的炎症反应[7]。研究人员通过1型糖尿病实验小鼠模型(NOD小鼠)发现,通过一种对识别及清除肠道微生物至关重要的蛋白—MyD88蛋白, SCFA能够抑制T细胞的过免疫反应,并且也因此能够控制T1D的症状,进而降低由于基因缺陷引起的T1D[8]。

近年来越来越多的研究提示,SCFAs可能通过与肠道菌群的交互作用来抑制糖尿病的发生;而其确切的作用方式、作用机制还有待于进一步研究证实。

 

参考文献:

[1] Trowell HC. Dietary-fiber Hypothesis of the Etiology of Diabetes Mellitus. Diabetes. 1975;24:762-5.

[2] Chang HKJC, Immunology M. Microbiota or short-chain fatty acids: which regulates diabetes? Cellular & Molecular Immunology 2017;15:88-91.

[3] Li L, Lili R, Hui Q, Min W, Xue W, Xin S, et al. Combination of GLP-1 and sodium butyrate promote differentiation of pancreatic progenitor cells into insulin-producing cells. Tissue and Cell. 2008;40:437-45.

[4] Khan S, Jena G. The role of butyrate, a histone deacetylase inhibitor in diabetes mellitus: experimental evidence for therapeutic intervention. Epigenomics. 2015;7:669-80.

[5] Puddu A, Sanguineti R, Montecucco F, Viviani GL. Evidence for the gut microbiota short-chain fatty acids as key pathophysiological molecules improving diabetes. Mediators of inflammation. 2014;2014:162021-.

[6] Cerf-Bensussan N, Gaboriau-Routhiau V. The immune system and the gut microbiota: friends or foes? Nature Reviews Immunology. 2010;10:735.

[7] Park J, Kim M, Kang SG, Jannasch AH, Cooper B, Patterson J, et al. Short-chain fatty acids induce both effector and regulatory T cells by suppression of histone deacetylases and regulation of the mTOR–S6K pathway. Mucosal Immunology. 2014;8:80.

[8] Mariño E, Richards JL, McLeod KH, Stanley D, Yap YA, Knight J, et al. Gut microbial metabolites limit the frequency of autoimmune T cells and protect against type 1 diabetes. Nature Immunology. 2017;18:552.