代谢组学是研究肠道微生物与健康的有力工具

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目前,人类肠道共生菌与人类健康之间的关系受到了人们的日益关注,一些研究指出粪便微生物群与人类健康可能有潜在的关联。基因组测序技术的不断发展使得人们对微生物的分析表征越来越便捷。无疑,基因组相关性的研究会持续下去,但代谢物信息可能从另一个层面提供直接的结构或功能性证据来证明微生物与人类内在的关系,从而帮助我们了解人类微生物群在人体健康中起到的重要作用。从这个角度来说,粪便则成为联系微生物组及人类代谢组的极好来源,因为其主要包括内源人体代谢物,肠道菌群代谢物以及其残留物或代谢产物。

越来越多的研究报道了人体或动物的粪便代谢组,并且这种方法已经被用于包括溃疡性结肠炎和肠易激综合症,肝硬化和肝癌,慢性肾脏疾病及肠移植排斥等研究中。然而,宿主表型、宿主基因组以及肠道微生物组成对于粪便代谢组的具体影响仍然有待研究。近期,Nature Genetics一篇文章详细评估了包括年龄、肥胖相关指标、基因位点以及肠道微生物组对不同人群粪便代谢组的影响与相关性。

这项研究对英国的由786个个体组成的双胞胎群体(TwinsUK)的粪便进行了代谢组学检测,并在另一个独立的、由230人组成的人群中进行了验证。通过每个样本进样4针(分别是酸性环境正极亲水性物质检测、酸性环境正极疏水性物质检测、碱性环境负极检测以及经过HILIC柱洗脱之后的负极检测)的一个综合全面的液质联用检测平台,共检测到1116个代谢物,其中866个是可鉴定的已知物质。共有570个代谢物在超过80%的样本中都能检测到,作为共有代谢物;而在低于20%的样本中检测到的代谢物不会进行后续分析(图1,a)。而在检测到的1116个代谢物中,469个粪便代谢物是在血液中也可以检测到的,647个代谢物只能在粪便中检测到,因此粪便代谢组可以和血液代谢组进行互补(图1,b)。

 

图1.粪便代谢组学在样本中的检测情况

 

首先,研究者考察了年龄与粪便代谢组的相关性。直接的相关性分析并没有发现年龄与粪便代谢组的显著相关性,然而,PLS-DA对TwinsUK人群共有的570个代谢物进行分析,可以将年龄最大及最小的十分之一分开(图2,b)。其中,肌醇六磷酸(phytanate)在哪里找的和最小群体间的差异最显著(图2,a)。这些结果表明,粪便代谢组和年龄具有非线性的相关性。

图2. 年龄与粪便代谢组的相关性

 

接下来研究了肥胖相关指标与粪便代谢组的关系。BMI与8个粪便代谢物呈显著相关性,而腹部脂肪量与102个代谢物有显著的相关性,这与之前的结论表明肠道微生物与腹部脂肪量有明显的相关性是一致的[1],进一步证明肠道微生物代谢过程对肥胖的影响。这102个与腹部脂肪相关的代谢物中主要包括43种氨基酸及其代谢物,14种脂肪酸,8种核苷酸,6种糖类以及6种维生素。之前的研究发现一些微生物移植到小鼠体内能够减轻体重改善代谢状况,通过分析分析这些微生物同样与腹部脂肪相关的粪便代谢物具有明显的相关性,其中主要是与低水平的氨基酸相关(图3)。

 

图3. 肥胖相关微生物与腹部脂肪相关的粪便代谢物的关系

 

肠道微生物是可遗传的,为了证明宿主遗传物质是否对粪便代谢组也有影响,研究者先运用模型(structural equation modeling)评估了148对同卵双胞胎和155对异卵双胞胎粪便代谢物的遗传可能性(图4),其中脂质是具有最多遗传可能性的代谢物种类。之后还进行了全基因组关联分析(GWAS),发现3种代谢物(1种氨基酸,2种脂质)—3-phenylpropionate,eicosapentaenoate, 3-hydroxyhexanoate分别与3个遗传位点显著相关(图5),并且代谢物比例5-acetylamino-6-amino-3-methyluracil/1,3-dimethylurate也与1个遗传位点显著相关。这两个代谢物是咖啡因代谢产物,是NAT2基因编码的N-乙酰转移酶催化降解咖啡因而产生的。进一步在新的独立人群中进行验证发现,只有5-acetylamino-6-amino-3-methyluracil/1,3-dimethylurate的遗传位点相关性可以重复。总体来说,粪便代谢组只受到宿主遗传因素轻微的影响(heritability (H2)=17.9%)。

 

图4.双胞胎群体粪便代谢物的遗传可能性

 

图5.粪便代谢物的相关遗传位点

 

最后,粪便代谢组可以很大程度地反映肠道微生物组成,可解释67.7% (±18.8%)的肠道微生物差异。通过对与肥胖的相关性分析,研究者证明粪便代谢组学是对基因组学和微生物组学很好的补充。

对于粪便代谢组的分析为研究肠道菌群及人类健康间的关系提供了新的切入点,同时为发现疾病生物标志提供丰富的代谢信息。而明确粪便代谢组的相关或影响因素后有助于更好地应用于相关的研究。

 

 

参考文献:

[1] Beaumont M, Goodrich JK, Jackson MA, Yet I, Davenport ER, Vieira-Silva S, et al. Heritable components of the human fecal microbiome are associated with visceral fat. Genome Biology. 2016;17:189.

文章出处:

Zierer J, Jackson MA, Kastenmã¼Ller G, Mangino M, Long T, Telenti A, et al. The fecal metabolome as a functional readout of the gut microbiome. Nature Genetics. 2018:790-5.