中外队列研究发现雌二醇和性激素结合蛋白与2型糖尿病风险有关

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性激素主要包括雌激素和雄激素。雌激素是女性体内主要的性激素,主要有雌酮(estrone,E1),雌二醇(estradiol,E2)和雌三醇(estriol,E3)。雄激素是男性体内主要的性激素,包括睾酮(testosterone,T),雄烯二酮(androstenedione,AD)和双氢睾酮(dihydrotestosterone,DHT)、脱氢表雄酮(dehydroepiandrosterone,DHEA)及硫化脱氢表雄酮(DHEA-S)等。这些激素的紊乱除了影响生育外,还会引起包括代谢病、癌症在内的多种疾病。

 

图1. 性激素结合球蛋白(SHBG)与性激素分子(来源:视觉中国 www.vcg.com

 

性激素结合球蛋白(SHBG)是肝脏产生的糖蛋白,可特异性结合并转运性激素,调控血液中具有生物活性的性激素的浓度,影响其生物利用度。近年来的研究发现,性激素及SHBG与以胰岛素抵抗为特征的疾病(如代谢综合征、多囊卵巢综合症及糖尿病)密切相关[1, 2]。

尽管现有的研究已表明SHBG及一些性激素与2型糖尿病(T2DM)具有一定的相关性,但是很少有大样本量的前瞻性研究表明SHBG及特定性激素在不同亚群体,如不同种族、不同性别以及绝经与否的女性群体中与T2DM风险的相关性。近两年,糖尿病领域权威杂志DiabetesJournal of Diabetes发表的研究文章分别对荷兰及中国人群中性激素和SHBG与T2DM的患病风险进行了评估。

荷兰人群的研究主要研究对象是的绝经后女性,研究人员通过对参加研究的3117例绝经后妇女数据进行分析[3]。在平均11.1年的随访中,确定了384例新增T2DM患者。研究发现总睾酮水平(TT)或生物活性睾酮(BT,由T/SHBG的得到的FAI值间接表示)与T2DM之间无相关性。SHBG与T2DM风险呈负相关,总雌二醇(TE)与T2DM风险呈正相关(图2)。并且,SHBG与T2DM之间的相关性没有因绝经状态而变化,而雌二醇与2型糖尿病之间的相关性只有在绝经后妇女的基础上才存在。

图2. 绝经妇女中SHBG及不同性激素与2型糖尿病的相关性分析

此外,研究人员还进行了一项系统回顾,对评估性激素和SHBG与女性T2DM之间相关性的研究进行了荟萃分析。同样,在13项以人群为基础的前瞻性研究中对超过1912例T2DM病例进行分析后,进一步证实低水平的SHBG和高水平的TE与2型糖尿病风险增加相关。

对中国人群的研究也得到了相同的结论。经过5年的追踪,在3510名非糖尿病个体组成的前瞻性病例-对照研究中,145名男性和87名女性为新增T2DM病例。研究发现,经过多变量调整后,对于男性来说,T2DM发病率在低水平的SHBG群体比高水平SHBG群体多4倍,而高水平雌二醇人群与低水平的雌二醇人群相比其T2DM风险也多4倍。综合来看,拥有低水平SHBG和高水平雌二醇的男性的T2DM风险是高水平SHBG低水平雌二醇男性的20倍(OR=20.23, 95% CI=4.62–51.33)(图3)。在女性群体中,只有SHBG的减少会增加T2DM的风险,而雌二醇以及其他性激素(睾酮、DHEA-S)与T2DM风险没有显著的相关性[4] 。

 

图3. SHBG与雌二醇综合评判T2DM的风险

综上所述,雌二醇(Estradiol)是绝经后女性及男性2型糖尿病发生的独立危险因素。性激素结合球蛋白(SHBG)在男性及女性中均与2型糖尿病显著相关。低水平的SHBG和高水平的Estradiol增加T2DM的患病风险,有可能成为临床评估T2DM风险及治疗效果的辅助因子。

参考文献:

[1] Ding EL, Song Y, Manson JE, Hunter DJ, Lee CC, Rifai N, et al. Sex Hormone–Binding Globulin and Risk of Type 2 Diabetes in Women and Men. The New England journal of medicine. 2009;361:1152-63.

[2] Fabrice B, Fritz-Line VC, Alain G, Séverine D, Catherine M, Alioune C, et al. Role of sex steroids, intrahepatic fat and liver enzymes in the association between SHBG and metabolic features. Clinical endocrinology. 2013;79:517-22.

[3] Muka T, Nano J, Jaspers L, Meun C, Bramer WM, Hofman A, et al. Associations of Steroid Sex Hormones and Sex Hormone-Binding Globulin With the Risk of Type 2 Diabetes in Women: A Population-Based Cohort Study and Meta-analysis. Diabetes. 2017;66:577.

[4] Hu J, Zhang A, Yang S, Wang Y, Goswami R, Zhou H, et al. Combined effects of sex hormone‐binding globulin and sex hormones on risk of incident type 2 diabetes. Journal of Diabetes. 2016;8:508-15.