肠道微生物分泌的有机酸引起糖尿病:代谢组学的分析

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糖尿病的发病率逐年增加,发病原因也是多种多样,其中与人类生活方式的改变密切相关。你可知道,肠道里的细菌也会让你发生胰岛素抵抗,甚至是患上糖尿病?下面讲述的研究进展将会告诉我们答案。

人体肠道中滋生着大量的细菌,数量是人体细胞的10倍,基因数量总计是人体细胞的100倍。这些细菌的功能就像一个器官,与人体内的代谢作用相互影响。

 

 

2012年,由华大基因研究院、深圳市第二人民医院等单位组成的中国科学家团队完成的肠道微生物与2型糖尿病的宏基因组关联分析结果在Nature杂志发表,研究揭示了2型糖尿病患者仅出现了中度的肠道微生物菌群失调,丢失了一些有益菌,一些有害菌反而增多,比如,产丁酸细菌在2型糖尿病患者中有所减少,而丁酸主要可调节人体肠道微生态平衡,对肠道健康起着关键性的作用。同时,一些增加的条件致病菌在本研究中的中国人群体中具有很高的多样性。此外,微生物基因功能分析还间接表明肠道环境的氧化压力等可能与糖尿病存在一定关系,并令人信服地指出肠道微生物可以更好地被用来对2型糖尿病等疾病进行风险评估及监控。[1]

这项结果明确了肠道微生物影响糖尿病的分子原因,但是内在机理是什么?之后,研究人员对人体的肠道微生物是如何影响代谢过程,进而引起糖尿病的问题进行了深入的研究。

2016年,欧洲-中国团队开展的突破性研究,发现特定的肠道细菌不平衡能够导致胰岛素耐受性,从而导致2型糖尿病等健康问题的风险增加。文章证实了特定的肠道菌群不平衡是胰岛素耐受性的重要促进因素。胰岛素耐受性是2型糖尿病、高血压和动脉粥样硬化性心血管疾病的先驱症状。使用代谢组学分析手段,检测了277名非糖尿病丹麦人和75名2型糖尿病丹麦患者血液中1200多种代谢物的浓度,并且对人肠道中的上百种细菌进行了宏基因组学测序以便探究肠道菌群的某些不平衡是否与常见的代谢疾病和心血管疾病存在因果关系。 研究发现,胰岛素耐受性的人血液中支链氨基酸(branched-chain amino acid, BCAA)显著升高,且与肠道菌群组成和功能发生的特定变化相关联。经证实肠道细菌合成BCAA的主要是两种细菌:人体普氏菌(Prevotella copri)和普通拟杆菌(Bacteroides vulgatus)。为了在机制上测试肠道细菌是否真能导致胰岛素耐受性,研究人员在3周内给小鼠喂食人体普氏菌。相比不喂食人体普氏菌的小鼠,喂食人体普氏菌的小鼠具有血液水平增加的BCAA,并且产生胰岛素耐受性和葡萄糖不耐受性。 这项研究首次将在单个分析中将血液代谢组学、微生物组和临床数据整合在一起。重要的是,这项分析评估了不同细菌物种在疾病关联性上的重要性,因此当一种特定的细菌转移到小鼠体内时,它能够让我们鉴定出这种导致胰岛素耐受性的细菌。

 

Figure1,证实了肠道微生物分泌的支链氨基酸引起了胰岛素抵抗。

 

大多数具有胰岛素耐受性的人们并不知道他们自己患有这种耐受性。然而,已知大多数体重超标和肥胖的人是胰岛素耐受性的,每天增加摄入任何一种蔬菜和减少摄入富含动物脂肪食物的饮食变化易于让肠道菌群不平衡趋向正常化,同时改善宿主的胰岛素敏感性,这也为我们改善和预防糖尿病提供了重要依据。[2]

2017年,芬兰的科学家通过代谢组学发现血清中高浓度的吲哚丙酸可以预防2型糖尿病。吲哚丙酸是肠道细菌产生的代谢产物,人体可以通过高纤维食物增强吲哚丙酸的产生。该研究比较了两组参加芬兰糖尿病预防研究(DPS)的参与者的相关数据。在研究开始时,所有参与者都超重,葡萄糖耐受功能受损。研究人员研究了200名葡萄糖耐受功能受损的参与者的血清代谢物情况,他们或在5年内患上了2型糖尿病,或者在15年内都没有患2型糖尿病,研究人员通过代谢组学分析比较了两组人群血清代谢物的差别。他们发现患上2型糖尿病和不患2型糖尿病的人群代谢物的最大差别就是血清中吲哚丙酸和几种脂质的差别。他们发现血清中高浓度的吲哚丙酸可以保护病人免患糖尿病,同时高浓度吲哚丙酸可以促进胰岛β细胞分泌胰岛素,这可能是高浓度吲哚丙酸起保护作用的原因。这两组数据的分析也显示吲哚丙酸可以保护病人免患糖尿病。该研究还发现了几种新的脂质LPC、PC以及代谢物与糖尿病相关,高浓度的脂质代谢物可以改善胰岛素抵抗性并降低糖尿病风险。这些代谢物的浓度还和膳食脂肪相关:饮食中饱和脂肪酸的含量越低,这些代谢产物的浓度就越高。和吲哚丙酸相似,高浓度的这些脂质代谢物似乎可以防止低度炎症。直接鉴定肠道细菌是一个极其复杂的过程,因此鉴定肠道细菌产生的代谢物可能是一种更可取的研究病理过程中肠道细菌的方法。[3]

 

Figure2, 肠道微生物通过影响脂质及其代谢物来改变糖尿病。

 

以上研究表明,使用代谢组学方法可以清晰全面地发现肠道微生物分泌的代谢物,以及如何影响糖尿病的过程。这些研究发现了肠道微生物分泌的支链氨基酸、吲哚丙酸可以起到相反的作用来影响糖尿病的发生和发展。之后的科学家通过葡萄糖耐受、β细胞受损以及2型糖尿病的随机、生活方式受控的干预研究发现,最重要的生活方式的改变包括减肥、更多运动、饮食调整为更多的谷物蔬菜和水果等,通过这些方式促进肠道微生物的平衡状态,从而改善和预防糖尿病的发生。

[1] Qin J, Li Y, Cai Z, et al. A metagenome-wide association study of gut microbiota in type 2 diabetes. Nature, 2012, 490:55.

[2] Pedersen H K, Gudmundsdottir V, Nielsen H B, et al. Human gut microbes impact host serum metabolome and insulin sensitivity. Nature, 2016, 535:376.

[3] Mello V D D, Paananen J, Lindström J, et al. Indolepropionic acid and novel lipid metabolites are associated with a lower risk of type 2 diabetes in the Finnish Diabetes Prevention Study. Scientific Reports, 2017, 7:46337.